Yu-Gi-Oh er historien om Yugi og hans venner, som er vilde med spilledillen, der tager landet med storm. Yugi's bedstefar, der har en spillebutik, introducerer ham for et ældgammelt ægyptisk kortspil kaldet "Duel Monsters". I spillet duellerer forskellige mystiske væsner mod hinanden på skiftende Slagmarker med Fælder og Magiske Faldgruber. Når røgen fra kampen har lagt sig, kan kun en kalde sig Yu-Gi-Oh!, Spillenes Konge. Yugi løser den gamle ægyptiske Årtusindgåde, der befrier den mægtige ægyptiske konge Yami Yugi's ånd. Da Yugi løser Årtusindgåden, belønnes han med den almægtige spillekonges ånd. Således begynder hans kamp for at blive Duellanternes Konge. Yugi elsker at spille og løse mysterier. Han bor hos sin bedstefar, der har en spillebutik. Hans bedstefar introducerer ham for den gamle ægyptiske Årtusindgåde. Da Yugi løser gåden, ændres hans liv. Han bliver Yami Yugi - en mægtig ånd - og begynder at duellere med mange rivaler. Han bekæmper modstandere - nogle gange endda på deres betingelser - og slår dem naturligvis i deres eget spil. Mennesket Yugi er venlig og genert, men har heldigvis stærke venner som Joey - måske hans bedste ven! - Tristan og Téa. Yugi´s alter ego. Årtusindgåden fylder Yugi med en magisk energi, der gør ham mægtigere og til en Mester Duellant. Seto Kaiba er rig. Han kan ikke holde ud at Yugi vinder over ham. Hans eneste ønske er at vinde over Yugi for enhver pris. Kaibas yngre bror Mokuba deler hans passion for spil. Da Kaiba og Mokuba voksede op i et børnehjem, gav Kaiba Makuba sit løfte, at han ville sørge for dem uanset hvad. Selvom Kaiba er en velhavende forretningsmand med eget multinationalt high-tech firma - KaibaCorp, ligger hans sande lidenskab i Duel Monsters verden. Han er ekspert i kunsten at duellere og udfordrer Yugi.