Yu-Gi-Oh! gaat over het verhaal van Yugi en zijn vrienden die in aanraking komen met het spel dat als een storm over het land raast. Yugi's grootvader is de manager van een spellenwinkel en laat hem kennis maken met een oud Egyptisch vechtkaartspel, genaamd "Duel Monsters". Het spel laat verschillende mythologische wezens tegen elkaar vechten in magische gevechten op een steeds veranderend slagveld, vol met magische vallen. Als na het gevecht de rook opklaart, kan er maar één Yu-Gi-Oh!, Koning der Spellen, zijn! Yugi ontdekt het geheim van de eeuwenoude Egyptische Millennium Puzzel, dat een krachtige geest van een Egyptische koning, Yami Yugi, vrijlaat. Wanneer Yugi de Millennium Puzzel oplost, wordt hij beloond met de geest van de almachtige spellenkoning. En hij begint aan de reis om de Koning der Duellisten te worden! Yugi houdt ervan om spellen te spelen en raadsels op te lossen. Yugi woont bij zijn grootvader, die de manager is van een spellenwinkel. Zijn grootvader laat hem kennis maken met de eeuwenoude Egyptische "Millennium Puzzel". Nadat Yugi het geheim van de puzzel ontdekt, verandert zijn leven. Hij wordt Yami Yugi, een machtige geest en begint te duelleren met vele rivalen. Hij zal vechten met tegenstanders, soms zelfs volgens hun regels, en natuurlijk verslaat hij ze. Omdat Yugi normaliter verlegen en vriendelijk is, mag hij blij zijn met een paar goede vrienden zoals Joey, die mogelijk zijn beste vriend is, Tristan en Téa. De alter ego van Yugi. Door de Millennium Puzzel te gebruiken, wordt Yugi bevangen door magische energie, waardoor hij krachtiger wordt en hij een meester -duellist kan worden. Seto Kaiba is rijk. Hij kan er niet tegen dat Yugi hem verslagen heeft. Zijn uiteindelijk doel in het leven is het verslaan van Yugi, op wat voor manier dan ook. Kaiba heeft een jongere broer, Mokuba, die net zoveel van spellen houdt als hij. Toen Kaiba en Mokuba opgroeiden in het weeshuis, beloofde Kaiba dat hij voor hem zou zorgen, hoe dan ook. Hoewel Kaiba de rijke directeur van zijn eigen multinationale hightech bedrijf is, KaibaCorp, ligt zijn ware passie bij de wereld van Duel Monsters. Daar gebruikt hij zijn gewetenloze manier van zakendoen om iedereen die het tegen hem opneemt, te verslaan. Hij is een expert in het duel en daagt Yugi uit als rivaal.